Avrupa'da sürekli glikoz izleme cihazlarının (eCGM) piyasa onayı için minimum beklentiler - uyumluluk durumu
Günde birden fazla enjeksiyon (MDI) kullanan yoğun insülin tedavisi gören bireyler için, bir CGM cihazı, insülin dozlarının zamanlamasını ve sıklığını iyileştirmek, kaçırılan dozları azaltmak ve aralıkta kalma süresini (TIR) önemli ölçüde iyileştirmek için akıllı bir insülin kalemiyle eşleştirilebilir. 12 Bu nedenlerle, CGM cihazlarının birbirine bağlı dijital ekosistemlerdeki rollerinin güvenli ve etkili olmasını sağlayan doğruluk ve performans standartlarını karşılayabilmesi hayati önem taşımaktadır. CGM sistemlerinin diyabet klinik uygulamasının tüm alanlarında başarılı ve yaygın bir şekilde benimsenmesinin ve entegrasyonunun istenmeyen bir sonucu, cihaz doğruluğu ve performansındaki hataların hasta zararına yol açabileceği riskidir. Bu olasılık, CGM sistemlerinin klinik geliştirme ve kullanımının başlarında vurgulanmış ve Avrupa Birliği'nin (AB) diyabet teknolojilerine ilişkin daha iyi düzenlemeler için harekete geçme çağrıları yapılmıştır. 13 Ancak, sensör doğruluğu ve performansının düşük olmasıyla bağlantılı olarak, CGM sistemlerinin doğruluğu ve güvenliğiyle ilgili sorunlar bildirilmektedir. 2022 yılında, İtalya'nın Campania bölgesinde insülin tedavisi gören diyabetli kişiler için CGM sistemleri tedarik etmek üzere yapılan ve kazananın her şeyi aldığı bir ihale sonucunda sağlık yöneticileri tarafından seçilen bir cihazla ilgili endişeler dile getirildi. 14 , 15 CGM cihazı CE işaretli olmasına rağmen, kullanıcılar ve klinisyenler düşük ve yüksek glikoz seviyelerinde düşük doğruluk bildirdiler; bu durum o kadar ciddiydi ki, klinisyenler sistemi reçete etmekten kaçındılar ve CGM kullanıcılarının, masrafları karşılanan parmak ucu kan şekeri ölçüm cihazlarına geri dönmelerini önerdiler. 15 Bölgedeki yaklaşık 400.000 diyabetli kişiden, yoğun insülin tedavisi gören yaklaşık 20.000 kişi bu sonuçtan olumsuz etkilendi. Konu nihayetinde İtalyan parlamentosuna taşındı. Haziran 2024'te, İngiliz Klinik Diyabetologlar Birliği (ABCD), NHS İngiltere tedarik zincirinde yer alan ve CE İşaretli bir HCL sisteminin iddia edilen performansını destekleyecek yayınlanmış kanıtların eksikliği konusunda endişelerini dile getirdi. Bu sistem, NHS İngiltere'nin HCL sistemleriyle ilgili pilot çalışmasında kullanıcılar arasında hipoglisemi vakalarıyla ilişkilendirilmişti. 16 ABCD, aynı HCL sistemiyle ilgili Birleşik Krallık dışındaki uzmanlardan da benzer endişeler bildirdi. Bugüne kadar, söz konusu sistemlerin üreticileri, talep edilen etkinlik ve güvenlik kanıtlarını sunmamıştır.
2. AVRUPA'DA CGM CİHAZLARININ UYGUNLUK DEĞERLENDİRMESİ İÇİN ASGARİ DOĞRULUK VE PERFORMANS STANDARTLARININ TANIMLANMASI GEREKLİLİĞİ
Avrupa Uygunluk (CE) süreci, Avrupa'da pazarlanabilmeleri için ilgili mevzuatta tıbbi cihaz tanımını karşılayan birçok ürün için bir gerekliliktir; bu, Avrupa Birliği'nin (29 mevcut üye ülkesi ve Avrupa Serbest Ticaret Birliği - EFTA) tamamını kapsamaktadır. CE işareti, verildikten sonra, bir ürünün üretici tarafından ilgili yasal ve en son teknoloji gerekliliklerine uygun olarak tasarlandığını, test edildiğini, doğrulandığını, geçerliliğinin onaylandığını ve uygunluğunun değerlendirildiğini ve gerektiğinde belirlenmiş bir Onaylanmış Kuruluş tarafından değerlendirildiğini göstermeyi amaçlamaktadır (bkz. Kutu 1 ). Yardımcı olmayan CGM sistemleri, orta ila yüksek riskli IIb Sınıfı tıbbi cihazlar olarak sınıflandırılır. Bununla birlikte, Uygunluk Değerlendirme sürecinde kullanılan mevcut ve önerilen kılavuz belgeler ve/veya standartlar, bir cihazın ürünün kullanılabileceği diyabetli popülasyonda güvenlik, performans ve fayda açısından yeterince değerlendirildiğini garanti etmek için CGM'ye özgü ürün değerlendirme kriterleri sağlamamaktadır.
Aynı derecede acil olan bir diğer konu ise, günlük glisemik sağlığın yönetimi için birbirine bağlı diyabet cihazlarının kullanımındaki hızlı artıştır; bu da, birbirine bağlı bir sistemin bileşeni olan herhangi bir CGM cihazı için performans ve güvenilirliği değerlendiren klinik araştırmalar için minimum kriterler belirleyen standartlara ihtiyaç duyulduğu anlamına gelir. Şu anda, CGM cihazları ve diğer diyabet teknolojilerinin üreticileri için, AB tek pazarında uyum ve tutarlı uyumluluk beyanlarını sağlayan standartlaştırılmış klinik araştırma kriterlerinin desteği olmadan CE işareti almak mümkündür. Daha sıkı CGM cihazı düzenlemesi gerekliliği kabul edilmektedir ve orta-uzun vadede, Uluslararası Klinik Kimya ve Laboratuvar Tıbbı Federasyonu (IFCC), CGM cihazlarının doğruluğu için Uluslararası Standardizasyon Örgütü (ISO) minimum standartlarını geliştirmek amacıyla bir çalışma grubu kurmuştur, ancak bunlar yakın zamanda yürürlüğe girmeyecektir. Buna karşılık, Avrupa'da CGM sistemlerinin yaygın ve artan kullanımı acil bir gerçektir. Bu, Avrupa'daki kullanıcılara temel bir güvenlik düzeyi sağlamak için CGM sistemleri için minimum bir dizi klinik test ve performans ölçütü gereksinimine yönelik acil ve karşılanmamış bir ihtiyacı tanımlar. Bu asgari standartlar kümesinin karşılanması, sistemin CE işaretlemesi için gerekli olanın ötesinde bir sertifikasyon sürecinden geçtiğini gösteren bir eCGM uyumluluk durumuyla tanınabilir.
3. Sürekli Glikoz İzleme (CGM) Sistemlerinin Klinik Araştırmasının Tanımlanması, Karşılanmamış Kritik Bir İhtiyaçtır.
Mayıs 2021'den beri geçerli AB Tıbbi Cihaz Yönetmeliği (MDR), 2017/745/EU sayılı MDR'dir. Bu yönetmelik, klinik araştırmayı "bir cihazın güvenliğini veya performansını değerlendirmek amacıyla yapılan, bir veya daha fazla insan denek içeren herhangi bir sistematik araştırma" olarak tanımlar. Klinik değerlendirme daha geniş bir tanıma sahiptir ve "...aşağıdakilere dayalı olarak tanımlanmış ve metodolojik olarak sağlam bir prosedürü izlemelidir: (a) cihazın güvenliği, performansı, tasarım özellikleri ve amaçlanan kullanımına ilişkin mevcut bilimsel literatürün eleştirel bir değerlendirmesi; (b) mevcut tüm klinik araştırmaların sonuçlarının eleştirel bir değerlendirmesi; ve (c) varsa, bu amaç için mevcut alternatif tedavi seçeneklerinin değerlendirilmesi". IIb Sınıfı cihazlar olarak, halihazırda CE İşaretli bir cihazla eşdeğerliği kanıtlanmamış yeni CGM sistemleri için klinik araştırmalar zorunludur. Genel olarak, 2017/745/EU sayılı MDR'nin getirilmesinin amacı, düzenlemeyi sıkılaştırmak ve ulusal yetkililer tarafından Onaylanmış Kuruluşların daha fazla denetimi de dahil olmak üzere tıbbi cihazların güvenliğini ve etkinliğini sağlamaktır.
Sürekli glikoz ölçüm (CGM) sistemleri için CE işareti, üreticinin CGM cihazını ve ilgili hizmetleri ürün kullanıcılarına (müşterilere) sürekli olarak ihtiyaçlarını karşılayacak şekilde sağlayabildiğini ve ayrıca geçerli tüm düzenleyici gereklilikleri yerine getirebildiğini göstermesini gerektiren çok adımlı bir süreçle verilir. CGM cihazlarıyla ilgili olarak bu sürecin açık ve ayrıntılı bir incelemesi yakın zamanda yayınlanmıştır. 19 Kısaca, uygunluk değerlendirmesi, üreticinin tasarım ve üretim süreçlerinin AB güvenlik ve çevre gerekliliklerini karşıladığını, cihazla birlikte gelen etiketleme ve açıklayıcı materyallerin amaca uygun olduğunu ve ayrıca cihazın kullanım risklerinin bir özetini ve bunları ele almak için bir risk yönetim planı/raporu sağladığını doğruladığı bir kalite yönetim sistemi (KYS) kullanılarak gerçekleştirilir. Önemli olarak, KYS, CGM cihazı için klinik bir değerlendirme ve, uygulanabilir olduğunda, bir klinik araştırma planı/raporu sağlamalıdır. Tüm bu bilgiler derlendikten sonra, bir sonraki adım, geçerli düzenleyici standartlara uygunluğu değerlendirebilen Onaylanmış Bir Kuruluş tarafından denetlenmesidir. Onaylanmış Kuruluşların hem Kalite Yönetim Sistemi (KYS) süreç denetimi hem de teknik dokümantasyon değerlendirmesi, tıbbi cihaz üreticileri için kalite yönetimini kapsayan ancak bireysel cihazların kalitesini, etkinliğini ve güvenliğini nasıl değerlendireceğine dair rehberlik sağlamayan ISO 13485 gibi en son standartları kapsayarak ilgili mevzuata uygun olmalıdır.
Sonuç olarak, mevcut AB düzenleyici ortamında, tıbbi cihaz üreticileri ve Onaylanmış Kuruluşlar, Avrupa tek pazarına giren CGM cihazlarının kalitesini, etkinliğini ve güvenliğini nasıl değerlendirecekleri konusunda net bir kılavuz olmadan faaliyet göstermektedir. CGM cihazlarının klinik araştırması veya değerlendirilmesine ilişkin mevcut gereklilikler çok geniş bir şekilde yorumlanabilir ve bir sistemin güvenliği ve etkinliğinin yeterince doğrulanmadığı, CE işareti verilmeden ve diyabetli kişiler tarafından kullanılmak üzere dağıtılmadan önce yapılan çalışmalarla sınırlı kalabilir. Bu ortamda, üreticilerin ve Onaylanmış Kuruluşların, bir CGM cihazına CE işareti verilmesini destekleyen klinik ve teknik veriler için minimum beklentiler konusunda net bir kılavuza sahip olmaları hayati önem taşımaktadır.
4. CGM CİHAZLARININ PERFORMANSI — DOĞRULUK VE HASSASİYET
İntrasepsiyon sıvısında (ISF) glikoz tespitinde gösterilen doğruluk ve hassasiyet, diyabetli kişilerin günlük yaşamlarında uygun tedavi kararları almalarını sağlayan CGM sistemlerinin temel bir ön koşuludur. Bu doğruluk, analitik nokta doğruluğu, klinik nokta doğruluğu ve trend doğruluğu olarak ölçülebilir. 3 Hassasiyet, sistemin tutarlılığını ifade eder ve genellikle bir çalışma denekinde aynı anda kullanılan ayrı sensörlerden alınan bir dizi glikoz okumasının birbirine ne kadar yakın olduğu karşılaştırılarak değerlendirilir. CGM sensörleri için tüm hassasiyet ve doğruluk ölçütleri, incelenen glikoz aralığına, glikoz dalgalanmalarının dinamiklerine, çalışma tasarımına ve değerlendirilen eşleştirilmiş okuma sayısına bağlıdır. Bu fikir birliğinin görevi, CGM cihazlarının şu anda uygulanan doğruluk ve hassasiyet ölçütlerinin göreceli faydalarını ve eksikliklerini tartışmak değildir ve okuyucuyu bu konularda diğer yetkili incelemelere ve görüşlere yönlendiririz. 19 , 20 Bununla birlikte, bir CGM cihazı için herhangi bir doğruluk ölçümünün, kabul edilen referans değerlerine karşı ve uluslararası kuruluşlar tarafından şu anda benimsenen en uygun protokoller kullanılarak kapsamlı bir şekilde doğrulanmış olması önemlidir. Sık örnekleme periyodu (FSP) protokolleri doğrultusunda klinik çalışmalar yürütülürken, CGM performansının kontrol edileceği karşılaştırma kan şekeri örneğinin seçimi önemli bir husustur. 21 Kılcal ve venöz kan örnekleri, test edilen CGM sensörü tarafından elde edilen ISF okumaları için farklı karşılaştırma değerleri sağlayacaktır. Bu nedenle, CGM okumalarının klinik laboratuvar sınıfı bir analiz cihazından elde edilenlerle doğrudan karşılaştırılması yapılırken, test örneği tutarlı bir şekilde kılcal veya venöz kandan alınmalıdır. Potansiyel çalışma protokolleri ve tezgah test senaryolarının ayrıntılı bir şekilde incelenmesi bu makalenin kapsamı dışındadır, ancak IFCC tarafından kurulan Sürekli Glikoz İzleme Çalışma Grubu'nun 2024 tarihli kapsamlı bir makalesinde incelenebilir. 21 17
Burada önerilenler, aday bir CGM sisteminin doğruluğu ve hassasiyeti ile diyabetli belirli popülasyonlarda test edilen klinik etkinliği için asgari gereksinimler kümesidir; bu gereksinimler doğrultusunda pazarlama onayı için resmi onay değerlendirilebilir. Örneğin, farklı yaş aralıkları için doğruluk iddialarına, standartlaştırılmış bir çalışma tasarımına göre farklı yaş gruplarında toplanan çalışma verileri eşlik etmelidir.
CGM Sistemlerinin Piyasaya Sürülmeden Önceki Klinik Araştırmaları İçin 5 Asgari Gereksinim
Avrupa sağlık hizmetleri pazarında bir CGM cihazının CE işaretleme uygunluk değerlendirmesi için akredite bir Onaylanmış Kuruluşa kanıt sunan herhangi bir üretici tarafından karşılanması gereken bir dizi minimum gereksinim öneriyoruz (Tablo 1 ; Şekil 1 ). CGM kullanıcı koruması için minimum doğruluk ve performans standartları, ABD'de Federal Gıda ve İlaç İdaresi'nin entegre CGM (iCGM) gereksinimi 21CFR862.1355 aracılığıyla zaten mevcuttur. Avrupa'da uygunluk değerlendirmesi için önerilen bu gereksinimleri karşılamayan CGM cihazlarının, daha önce burada belirtilen karşılaştırılabilir minimum standartlara göre değerlendirilmiş olmaları durumunda, istisnai olarak güvenli ve etkili olarak kabul edilebileceği kabul edilmektedir. Örneğin, ABD FDA'nın piyasaya sürülmeden önce CGM'ye özgü güvenlik ve etkinlik değerlendirmesinin diyabetli kişiler popülasyonunda doğrulandığı durumlarda. Bununla birlikte, burada önerilen minimum gereksinimleri karşılamak, daha hızlı bir düzenleyici yol sağlar.
makalenin tamamı;
